Японские ученые определили два препарата, имитирующих действие химических веществ в сигаретном дыме, связывающихся с рецептором в клетках млекопитающих, блокирующих выработку белков ACE2, процесс, который, по-видимому, снижает способность вируса SARS-CoV-2 проникать в клетку.
Результаты исследования опубликованы в журнале Scientific Reports 17 августа.
Что-то вроде парадокса существует в отношении курения сигарет и COVID-19. Активное курение связано с повышенной тяжестью заболевания, но в то же время во многих отчетах отмечается меньшее число случаев COVID среди курильщиков, чем среди некурящих.
Ученые хотели удостовериться, что курение усиливает негативные воздействия коронавирусной инфекции. Но механизм, обнаруженный ими при исследовании, заслуживал дальнейшего изучения в качестве потенциального инструмента для борьбы с инфекциями ОРВИ-КОВ-2.
Известно, что сигаретный дым содержит полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Они могут связываться с рецепторами арильных углеводородов (AHR) и активировать их. Рецептор — это любая структура поверхности или внутри клетки, которая сформирована для приема и связывания с определенным веществом. AHR — это тип рецептора внутри клеток млекопитающих, который, в свою очередь, является фактором транскрипции — чем-то, что может индуцировать широкий спектр клеточной активности благодаря своей способности увеличивать или уменьшать экспрессию определенных генов.
Зная это об отношениях между PAH и AHR, ученые хотели изучить влияние препаратов, активирующих AHR, на экспрессию генов, контролирующих выработку белка ACE2 — печально известного рецепторного белка на поверхности многих типов клеток, который работает как замок, который вирус SARS-CoV-2 может взломать. После связывания вируса с белком ACE2 он может затем проникнуть в клетку и заразить ее.
Во-первых, ученые исследовали различные клеточные линии, чтобы изучить уровни экспрессии их генов ACE2. Они обнаружили, что клетки, происходящие из полости рта, легких и печени, имели самую высокую экспрессию ACE2.
Эти клетки с высокой экспрессией ACE2 затем подвергались различным дозам экстракта сигаретного дыма (CSE) в течение 24 часов. После этого оценивали скорость экспрессии гена CYP1A1, который, как известно, индуцируется CSE. Лечение CSE индуцировало повышенную экспрессию гена CYP1A1 в клетках печени и легких дозозависимым образом: чем больше доза, тем сильнее эффект. Однако этот эффект не был так выражен в клетках полости рта. Другими словами, большая активность CYP1A1, меньшая продукция рецепторов ACE2 — путь, по которому вирус способен проникать в клетки.
Чтобы объяснить, почему это происходило в присутствии сигаретного дыма, ученые затем использовали анализ секвенирования РНК, чтобы более всесторонне изучить, что происходит с экспрессией генов. Они обнаружили, что CSE увеличивает экспрессию генов, связанных с рядом ключевых сигнальных процессов в клетке, которые регулируются AHR.
Чтобы более непосредственно наблюдать этот механизм, посредством которого AHR воздействует на экспрессию ACE2, были оценены эффекты двух препаратов, которые могут активировать AHR, на клетках печени. Первый, 6‑формилиндоло(3,2‑b)карбазол (FICZ) является производным аминокислоты триптофана, а второй, омепразол (OMP), является лекарственным средством, уже широко используемым при лечении кислотного рефлюкса и язвенной болезни.
Данные секвенирования РНК свидетельствуют о том, что ген CYP1A1 был сильно индуцирован в клетках печени этими активаторами AHR, а экспрессия гена ACE2 была сильно ингибирована, опять же дозозависимым образом.
Другими словами, экстракт сигаретного дыма и эти два препарата—все они действуют как активаторы AHR—способны подавлять экспрессию ACE2 в клетках млекопитающих и тем самым снижать способность вируса SARS-CoV-2 проникать в клетку.
Основываясь на результатах лабораторных исследований, в настоящее время команда проводит доклинические и клинические испытания препаратов в качестве новой терапии против COVID-19.
Источник: Университет Хиросимы
