В своем исследовании они обнаружили, что ключевой компонент наших циркадных часов — 24-часовые внутренние молекулярные часы, которые тикают в каждой клетке, — также регулирует реакцию организма на дефицит кислорода. Этот компонент, который меняется в течение дня и ночи, может влиять на время вспышек заболеваний, на которые влияет кислородный цикл организма.
Будучи дышащими существами, мы способны чувствовать нехватку кислорода и реагировать на неё так же, как на нехватку воздуха. В 2019 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена трём исследователям, которые открыли индуцируемый гипоксией фактор 1-альфа (HIF-1α), ключевой белок, определяющий реакцию каждой клетки на нехватку кислорода.
Пока кислорода достаточно, белок остаётся нестабильным и быстро разрушается; но при недостатке кислорода он стабилизируется, накапливается и проникает в ядра клеток, где активирует многочисленные гены, необходимые для реакции на недостаток кислорода.
Однако оказывается, что HIF-1α — не единственный ключевой игрок. В новом исследовании команда ученых обнаружила, что белок BMAL1, ключевой компонент наших циркадных часов, также играет важную роль в реакции организма на недостаток кислорода и необходим для стабилизации и активации белка HIF-1α.
Кроме того, исследование также предполагает, что BMAL1 — это нечто большее, чем просто «усилитель», и что он играет роль, независимую от HIF-1α, в активации плана организма по борьбе с нехваткой кислорода. Эти новые результаты могут объяснить, почему реакция организма на недостаток кислорода и его способность справляться с различными заболеваниями меняются в течение дня и ночи.
Исследователи, которые на протяжении многих лет изучают связь между метаболизмом и циркадными ритмами, ранее обнаружили, что печёночная ткань по-разному реагирует на нехватку кислорода в разное время суток.
Чтобы лучше понять взаимосвязь между кислородом, тканями печени и циркадными часами, они создали три группы генетически модифицированных мышей, которые не могли вырабатывать один или оба вышеупомянутых белка в тканях печени: первая группа не вырабатывала HIF-1α — белок, регулирующий реакцию на недостаток кислорода; вторая группа не вырабатывала BMAL1 — ключевой компонент циркадных часов; а третья группа не вырабатывала ни один из них.
Затем исследователи изучили, что происходило в каждой группе при снижении уровня кислорода. Они обнаружили, что в отсутствие BMAL1 белок HIF-1α не накапливался, как при нормальной реакции на нехватку кислорода. Более того, они выяснили, что эти два белка — по отдельности и вместе — в значительной степени отвечают за активацию генетической реакции, необходимой для борьбы с нехваткой кислорода.
Ученые были особенно удивлены, обнаружив, что, в отличие от мышей из контрольной группы и тех, чья печень не вырабатывала один из белков, HIF-1α или BMAL1, мыши, у которых не было обоих этих белков, имели очень низкую выживаемость в условиях кислородного голодания в зависимости от времени суток: их смертность была высокой в тёмное время суток, но не в таких же условиях в светлое время суток. Эти результаты указывают на то, что сочетание HIF-1α и BMAL1 играет важную роль в борьбе с кислородным голоданием в зависимости от времени суток.
Следующим этапом исследования было выяснение причины смерти тех мышей, которые были генетически модифицированы таким образом, чтобы их печень не вырабатывала ни один из двух белков. Исследователи были удивлены, обнаружив лишь незначительное повреждение тканей, которого было недостаточно, чтобы объяснить смертность.
Они также обнаружили, что у этих мышей изначально был низкий уровень кислорода в крови, ещё до того, как они подверглись воздействию недостатка кислорода. Эти результаты привели к предположению, что причина смерти была связана с нарушением способности лёгких поглощать кислород, а не с реакцией печени на недостаток кислорода.
У многих людей с заболеваниями печени любой степени тяжести также развивается патологическое состояние, называемое гепатопульмональным синдромом, при котором кровеносные сосуды в лёгких расширяются, что приводит к ускорению кровотока в лёгких и снижает способность поглощать кислород.
Исследователи обнаружили такое же явление у мышей, у которых в печени отсутствовали HIF-1α и BMAL1. Эти мыши теперь используются в качестве первой в своём роде генетической исследовательской модели гепатопульмонального синдрома в исследованиях, которые могут пролить свет на механизмы, лежащие в основе этого заболевания.
Источник: Cell Metabolism