В здоровых клетках белок MYC имеет решающее значение для процесса транскрипции, при котором генетическая информация преобразуется из ДНК в РНК и, в конечном итоге, в белки. Но в раковых клетках протоонкогенный белок MYC становится нерегулируемым и гиперактивным, способствуя инициации, поддержанию и прогрессированию рака за счет усиления транскрипционной активности.
Поскольку он участвует в более чем 75% всех случаев рака у людей, MYC долгое время был одной из наиболее привлекательных мишеней для онкологических препаратов. Проблема в том, что MYC представляет собой бесформенный сгусток без видимых очагов связывания и с периодом полураспада менее 30 минут. Таким образом, несмотря на десятилетия исследований, он остается не поддающимся лечению. Так было до тех пор, пока исследователи из США не обнаружили пептидное соединение, которое связывается с MYC, подавляя его активность.
В исследовании, проведенном в 2018 году, ученые обнаружили, что изменение формы и жесткости бициклического пептида — класса полипептидов с двумя петлями в структуре — улучшает его способность взаимодействовать с MYC. Преимущество использования бициклических пептидов в качестве основы для разработки новых пептидных препаратов заключается в том, что они обладают потенциалом связываться со сложными лекарственными мишенями с антителоподобным субмикромолярным сродством и селективностью. Другими словами, они образуют очень сильное, специфическое взаимодействие со своей мишенью.
Ученые продолжили свою предыдущую работу с бициклическими пептидами, создав библиотеку пептидов второго поколения с лучшими свойствами.
Они провели скрининг пептидов в своей библиотеке, идентифицировав один — NT-B2R, — который показал наивысшую аффинность связывания с MYC. Чтобы убедиться, что NT-B2R может связываться с MYC в сложных биологических средах, исследователи протестировали его на линии клеток глиобластомы человека с известной зависимостью от активности MYC. NT-B2R значительно влиял на тепловые свойства MYC, поддерживая прямые взаимодействия между ними в более сложной среде связывания.
Затем ученые протестировали действие NT-B2R на раковые клетки. Поскольку пептид не проницаем для клеток, они использовали наноразмерные липосомы в качестве средств доставки. Ученые заметили, что как только NT-B2R оказывается внутри клетки, он связывается с MYC, изменяя его физические свойства и препятствуя его транскрипционной активности. Лечение NT-B2R не изменяло уровни экспрессии и фосфорилирования MYC, но вызывало снижение метаболической активности и пролиферации в клетках глиобластомы человека. Секвенирование РНК показало, что лечение подавило 704 гена и усилило 1322, что согласуется с главной ролью MYC в транскрипции. Анализ обогащения генетического набора (GSEA) подтвердил, что наборы генов-мишеней MYC были обогащены, подтверждая, что MYC был основной мишенью NT-B2R.
К недостаткам использования липосом для доставки лекарств относятся высокие производственные затраты и возможность утечки инкапсулированных молекул лекарств.
